母孕期地震应激与子代青春期发育提前和生物学老化加速的队列研究
admin 管理员提问于 3 月 前 2024年评审意见
专家1
具体评价意见：
一、请评述申请项目研究思想的创新性。请详细阐述判断理由。
“青春期如何发动？”目前还是科学未解之谜。该申请项目聚焦孕期较大应激对子代青春期发动及健康的影响。在立题依据中论证较大自然灾害中的孕妇其子女青春发动提前的发现，确定该研究申请探讨大地震暴露对人类健康的短期影响和长期效应。该项目从“5.12”汶川大地震孕妇入手进行设计，选题比较新颖，但关键点或科学问题的提出不清晰，使其缺乏创新性。另外，在立题依据的32篇参考文献中，2019年以后近5年只10篇（占1/3）。
二、请评述申请项目所提出科学问题的价值以及对相关前沿领域的贡献。
在该申请项目没有清晰地提出其要解决的科学问题，如果假设科学问题是“汶川大地震处于孕期的子代是否有青春期发动提前？”的话，其研究设计得不到预期结果，暂不提是否能找到12岁的孩子（课题开始2025年与2008年相差17年），就按研究对象的子代从12岁开始观察，青春期发动女孩是8-10岁，要在12岁女孩中观察青春期提前根本观察不出来。这影响了大家对该项目科学价值的评价。
三、请评述该申请项目的研究基础与可行性；如有可能，请对完善研究方案提出建议。（如果申请项目提出的创新点特别突出，可以弱化对研究基础的考虑）
项目申请人有与研究项目相关的研究基础，其合作单位与汶川队列的建立有关，使研究具备一定的可行性。但研究设计中研究对象、研究方法有明显缺陷，技术路线过于简单，影响了该项目实现研究目标的可行性。
四、其他建议
专家2
具体评价意见：
一、请评述申请项目研究思想的创新性。请详细阐述判断理由。
青春发动特别是青春发动提前问题是当前儿童少年卫生的研究热点之一，其内外环境风险因素及相关机制仍不明确。该申请项目聚焦孕期地震重大应激暴露与子代青春发动提前关联，对重大地震地质灾害健康影响的全面认识评估和早期预警干预均具有一定的科学价值。然而，本项目立题依据不够充分，暴露与健康效应关系中许多问题没有说清楚。
二、请评述申请项目所提出科学问题的价值以及对相关前沿领域的贡献。
该申请项目所提出的科学问题阐述不够清晰，仅从孕期地震重大应激暴露与子代青春发动提前和生物学老化进行关联研究，没有明确的机制性探讨，必须明确的是孕期巧遇“大地震”概率还是较小的，这与长期暴露的应激是不同的，况且，又是对子代的健康效应，其间联系是否存在，如何排除干扰，均难以建立，也影响预期成果的科学价值。
三、请评述该申请项目的研究基础与可行性；如有可能，请对完善研究方案提出建议。（如果申请项目提出的创新点特别突出，可以弱化对研究基础的考虑）
该申请项目团队在重大应激和青春期发育相关研究方面积累了一定的工作基础，有可开展研究的课题现场，但研究设计和方案方面尚存在一些明显问题：
1. 研究背景将既往相关国家自然科学基金项目列表作为立论依据不妥；
2. 项目缺少明确的研究假说，相关机制研究内容不甚清晰；
3. 研究目标叙述不清，研究内容描述过于简单，条理性和逻辑性有待加强；
3. 样本量计算依据介绍不清，不宜直接参考他人研究；
4. 技术路线图结构简单，条理性有待加强；
5. 研究预期成果清单不足，论文和学生培养数量偏少；
6. 研究经费预算过于简单，大额费用建议详细说明。
四、其他建议
专家3
具体评价意见：
一、请评述申请项目研究思想的创新性。请详细阐述判断理由。
该项目研究母孕期地震应激与子代青春期发育提前和生物学老化，有一定的创新性，但是研究立项背景不充分，如母亲地震应激导致子代青春期发育提前，国内外无相关文献报道（本文作者发现地震幸存儿童有青春期提前，另外一篇是30人的小样本研究母亲孕期应激对子代青春期提前影响，但是文中也提到是由儿童学龄前期bmi介导的），另外端粒和地震以后的变化也缺乏充分依据，因此研究假设立项依据不足。
二、请评述申请项目所提出科学问题的价值以及对相关前沿领域的贡献。
该项目旨在揭示母孕期地震应激通过ESR1基因多态性和雌激素受体调节子代青春期发育提前和通过体内应激水平影响子代生物学老化，该研究目的有一定的科学价值，但是青春期发育提前的因素有很多，大部分与体重、bmi、营养、环境因素等密切相关，如何排除这些因素的影响，而从群体角度来看，经历地震这个影响因素是少见的，所以对性早熟来说，从地震方面切入研究价值不大。
三、请评述该申请项目的研究基础与可行性；如有可能，请对完善研究方案提出建议。（如果申请项目提出的创新点特别突出，可以弱化对研究基础的考虑）
该研究项目的研究目的是观察母孕期地震应激与子代青春期发育提前和生物学老化，研究方法用的队列研究方法，但是关于该队列的建立，是回顾性队列，队列的建立和管理方法缺乏严谨性，对照组应该选择同时期出生的，但是未经历地震的孕妇以及出生的儿童。另外性发育提前的诊断标准不严谨。研究团队在相关领域的发表文章欠缺，研究基础较薄弱，可行性不足。
四、其他建议
admin 管理员回复于 3 月 前 2023年评审意见
专家1
具体评价意见：
一、该申请项目的研究思想或方案是否具有新颖性和独特性？请详细阐述判断理由。
本研究拟通过人群队列研究，评估母孕期地震强应激对子代青春期的健康效应，采用端粒长度探讨母孕期地震暴露对子代青春期发育提前和生物学老化加速的影响。申请人思路清晰，研究假设叙述成分合理，有一定的创新性和实用价值。
二、请评述申请项目所关注问题的科学价值以及对相关前沿领域的潜在贡献。
儿童青春期发育提前已成为不可忽视的公共卫生问题和医学问题。申请人根据地震强应激与儿童青少年青春期发育提前的关联证据，聚焦母孕期强应激与ESR1基因多态性对子代青春期发育的交互效应开展本项研究，研究结果有助于进一步深入了解人类青春期发育和生物学老化的机制，有一定的科学价值。
三、请评述申请人的研究基础与研究方案的可行性。
研究方案具体，具有可行性；申请人一直专注于青少年发育和行为研究，主持和参与过多项青少年健康的研究项目，围绕地震强应激与子代青春期发育有前期的研究证据支持；项目团队具备一定的研究基础，具备完成本研究的条件。 四、其他建议
专家2
具体评价意见： 一、该申请项目的研究思想或方案是否具有新颖性和独特性？请详细阐述判断理由。
该研究基于汶川地震出生队列，以较新的视角研究母亲孕期地震应激与子代青春发育提前及生物学老化加速的机制。具有一定新颖性和独特性，
二、请评述申请项目所关注问题的科学价值以及对相关前沿领域的潜在贡献。
该研究所探究的母亲孕期地震应激与子代青春期及老化相关结局的潜在发现，有助于提升我国对孕期灾难应激人群风险的远期评估，在本学科领域具有科学价值。
三、请评述申请人的研究基础与研究方案的可行性。 申请人具有一定的研究基础。该研究随访了进入青春期的子代人群，但是在十岁以内的各种暴露信息缺乏测量；缺乏样本量评估；端粒与青春期指标同时测量难以判断因果关系。
四、其他建议
专家3
具体评价意见：
一、该申请项目的研究思想或方案是否具有新颖性和独特性？请详细阐述判断理由。
由于研究难度较大，关于青春期发育启动及进程的相关研究有限，成为生长发育研究领域的薄弱点。该项目利用汶川地震建立双向出生队列，探讨母亲孕期暴露于地震应激对子代青春期发育和生物学老化的影响，分析ESR1基因多态性与地震应激的交互作用，及青春期发育和生物学老化间的作用模式。这些研究工作有望在孕期重大应激创伤的远期健康效应解释、青春期发育特征描述中获得新知识。
二、请评述申请项目所关注问题的科学价值以及对相关前沿领域的潜在贡献。
项目利用汶川地震建立出生队列具有稀有、独特性，所凝练的科学问题是领域内研究较为薄弱，有待突破的重点问题；故预期研究结果有望对相关前沿领域提供明确贡献。
三、请评述申请人的研究基础与研究方案的可行性。
申请人既往已有相关研究成果，本项目技术路线设计与研究目标匹配，具有创新性和可行性，但下述问题存在不确定性，需进一步进行完善：1. 暴露组纳入的研究对象为388母子对，是否足够支持观察不用孕期的效应？2. 生物学老化的主要评估指标为白细胞端粒长度，是否有次要评估指标？
四、其他建议 无
admin 管理员回复于 3 月 前 2021年评审意见
关于你的项目的同行评议意见如下：
<1>具体评价意见：
一、该申请项目的研究思想或方案是否具有新颖性和独特性？请详细阐述判断理由。
青春期发育受基因与环境的调控，下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴调控与Kisspeptin/GPR54系统密切相关，且受多种因素的综合影响。环境压力源（如孕期应激）也很受关注。该研究拟基于课题负责人建立的“5.12汶川地震出生队列”的基础上，构建巢式病例对照研究，测量女童外周血中性激素水平并对其雌激素α受体（ESR1）上的PvuⅡ和XbaⅠ多态位点进行基因型检测，探讨ESR1基因多态性与胎儿期地震应激对青春期发育影响的交互作用。立题新颖，为母孕期重大应激对子代青春期发育机制提供新的人群研究资料。课题设计比较简单，不够严谨，仅为人群部分，无相关基础验证性研究。
二、请评述申请项目所关注问题的科学价值以及对相关前沿领域的潜在贡献。
基于课题组的前期工作和对该领域的文献追踪，提出ESR1的基因多态性与胎儿期应激的交互效应可能是影响女童青春期发育的重要原因之一。该研究基于已经建立的“5.12汶川地震出生队列”，从新的视角揭示女童青春期提前的机制，为应激创伤早期干预提供理论依据，为胎源疾病学说补充新的证据。
三、请评述申请人的研究基础与研究方案的可行性。
研究团队人员组成合理，科研能力较强。已经建立的“5.12汶川地震出生队列”为课题研究提供基础。实验室设备具备完成课题的条件。研究方案仅为人群，缺乏对机制的验证性研究。人员参与课题的时间比较少。
四、其他建议
<2>具体评价意见：
一、该申请项目的研究思想或方案是否具有新颖性和独特性？请详细阐述判断理由。
青春期发育是近年来研究的热点，本项目主要通过基因与环境两个层面开展研究。在环境方面，利用胎儿期遭遇地震这个应激性环境因素。在基因方面，申请人从雌激素受体（ESR1）出发，利用巢式对照研究外加对雌激素受体基因型检测，来探讨胎儿期地震应激与ESR1基因多态性对青春期提前的交互影响。整个项目从“汶川大大地震”背景下，从基因和环境两个因素出发，有一定新颖性与独特性。
二、请评述申请项目所关注问题的科学价值以及对相关前沿领域的潜在贡献。
申请项目拟解决2个关键科学问题：①胎儿期地震应激是否会导致女童青春期发育提前？②为何胎儿期地震应激对有些女童的青春期发育没影响或影响较弱？
孕期环境对子代的影响及青春期启动都是当前研究关注的重点，但将两者联系起来进行研究的内容还不是很多。孕期与青春期之间跨度较大，想要人为的设置一些试验来探究两者之间是否存在关联十分困难。申请人借助汶川地震这个不可抗拒因素研究两个时期的内在关联，即为青春期发育研究提供新的思路，也为孕期环境影响补充依据。
三、请评述申请人的研究基础与研究方案的可行性。
申请人长期从事青少年发育与行为方面研究，在前期工作中与四川当地医院合作建立了“5.12汶川地震出生队列”，并与国外研究团队合作证实自然灾害可致青春期提前，因此，有较好的工作基础。但是，本课题核心的科研问题是调节青春期发育的ESR1基因多态性，以及与地震强应激交互作用对女童青春期发育的影响。在背景调研中，申请人只是提到有研究指出ESR1的两个位点的基因多态性与青春期发育有关，并未详细介绍和总结相关研究背景，以及亚洲或我国人群的研究发现。同时，申请人未针对ESR1基因及其功能做前期小样本预实验，无法保障是否能在大样本队列中开展，并探索与地震强应激的交互作用。
四、其他建议
<3>具体评价意见：
一、该申请项目的研究思想或方案是否具有新颖性和独特性？请详细阐述判断理由。
本研究拟探讨ESR1基因多态性与胎儿期地震强应激交互作用对女童青春期发育的影响，其实质为环境应激与遗传因素交互作用对青春期发育提前的影响。探讨地震强应激对女童青春期发育提前的影响目前报道较少，因而有一定的新颖性和独特性；但探讨环境和基因交互作用对发育提前的影响新颖性有限。另外，儿童生长发育提前在全球广泛存在，大多数并未经历过诸如地震等强应激，因此申请者提出ESR1SNP与胎儿期应激的交互作用是影响女童生长发育的重要原因有些言过其实。
二、请评述申请项目所关注问题的科学价值以及对相关前沿领域的潜在贡献。
青春期发育提前是多学科关注的问题，研究环境和遗传交互作用对青春期发育提前的影响有一定的科学价值，但类似的研究有较多，对本领域研究的前沿贡献有限。
三、请评述申请人的研究基础与研究方案的可行性。
申请人有较好的前期基础，有相关课题的管理经验；以建立了相关的队列资源，人群研究现场有一定的保障；研究方案可行性较好，但研究内容较单薄。
四、其他建议
admin 管理员回复于 3 月 前 2020年评审意见
关于你的项目的同行评议意见如下：
<1>具体评价意见：
一、该申请项目的研究思想或方案是否具有新颖性和独特性？请详细阐述判断理由。
青春期发育提前问题是公共卫生问题和医学问题，青春期发育受基因和环境的调控，但确切机制尚未阐明。本课题组前期发现经历汶川大地震的青春期发育提前的风险高于未经历地震的对照组，因此推断胎儿期地震应激也会导致女童青春期发育提前的风险增加，为证实这一假说，本研究拟利用汶川大地震形成的自然试验，评估胎儿期地震暴露对女童青春期发育提前的风险。本研究以新的角度探讨女童青春期发育的发生机制，为重大应激创伤早期干预提供理论依据，该科学问题属于科技前沿的难点和新兴领域，具有鲜明的开创性，旨在通过独辟蹊径从新的角度阐释青春期发育提前的发生发展机制。
二、请评述申请项目所关注问题的科学价值以及对相关前沿领域的潜在贡献。
本研究围绕胎儿期应激影响女童青春期发育的科学问题，拟探讨胎儿期地震应激暴露是否会导致女童月经初潮年龄提前，以及地震应激对女童青春期发育影响的机制，预期证实胎儿期汶川大地震急性应激可导致女童青春期提前，且该效应受到ESR1基因的调控，并建立胎儿期汶川大地震应激的出生队列，持续追踪暴露的长期影响。该课题的科学问题具有一定的临床价值，有望从应激的角度解释女童青春期发育提前的问题，为后续疾病的诊断和预防提供参考意义。
三、请评述申请人的研究基础与研究方案的可行性。
该研究的理论依据欠缺，根据前期研究中女童期地震的应激会导致女童青春期提前来推测在胎儿期的暴露也会导致同样的结果，该推测缺乏理论依据，且没有相关前期实验数据支持。此外，研究者根据ESR1基因参与调解雌激素的生物学效应推断：ESR1基因多态性可能与地震应激引起的女童初潮年龄提前有关，没有相关的文献支持，有待进一步验证。该研究的研究方案中涉及到孕期暴露暴露于地震的人群，这部分人群目前是否可以追踪和随访，研究方案和可行性中未提及。
四、其他建议
无
<2>具体评价意见：
一、该申请项目的研究思想或方案是否具有新颖性和独特性？请详细阐述判断理由。
本项目以汶川地震作为研究自然试验场，近似模拟随机对照，关注胎儿期地震暴露是否会导致女童青春期发育提前风险增加，同时嵌入巢式病例对照研究设计，收集血样分析胎儿期地震应激与ESR1基因多态性的交互作用。该项目关注地震应激对青春期的影响，将自然试验作为随机对照的模拟，巢式病例对照研究分析ESR1基因多态性，既节约了成本，有助于解释女童青春期对同种地震应激的差异，具有一定的独特性。
二、请评述申请项目所关注问题的科学价值以及对相关前沿领域的潜在贡献。
经历汶川地震的胎儿逐步进入青春期，该申请项目探讨胎儿期地震暴露是否是青春期发育长期影响的关键窗口，以及ESR1基因多态性在地震应激中的作用，有助于为孕期重大应激对子代青春期发育的影响提供新线索，具有较好的科学价值，可为胎源疾病学说补充证据。
三、请评述申请人的研究基础与研究方案的可行性。
申请人长期从事青少年发育与行为研究，聚焦重大应激对青少年发育的影响，目前已发表一定的研究成果，首次发现童年期经历汶川大地震可导致青春期提前。申请人基于前期已建立的研究体系探究胎儿期地震暴露对青春期发育的影响，具有较高的可行性。
四、其他建议
申请人准备测定血样中GnRH呈脉冲式分泌，波动较大，不适合作为分析内容。
<3>具体评价意见：
一、该申请项目的研究思想或方案是否具有新颖性和独特性？请详细阐述判断理由。
该项目拟利用汶川大地震形成的自然试验，随访是否有宫内暴露的胎儿进入青春期的生理发育指标，估计胎儿期地震暴露导致女童青春期发育提前的风险比，该项目选题较新颖。
二、请评述申请项目所关注问题的科学价值以及对相关前沿领域的潜在贡献。
该项研究关注地震对青春期的启动机理，为重大应激创伤早期干预提供理论依据，有利于促进青少年的发育健康，有一定的科学价值。
三、请评述申请人的研究基础与研究方案的可行性。
该项目前期研究发现童年期经历汶川地震的女童青春期发育提前的风险高于未经历地震的对照组，并发现地震时年龄越小，青春期发育提前的风险越高。该项目有一定前提研究基础，但不足以支持申请者的研究假说。宫内暴露对于女童青春期的影响的研究方案设计过于简单，只关注流行病学相关性研究，且没有考虑孕期合并症、父母的遗传、接触的视觉刺激、食物等众多因素对于女童青春期的影响。该课题立项依据不足，研究方案欠合理，故缺乏可行性。
四、其他建议
无