我的2020年国自然基金项目是如何被敲死的

以下文章来源于施焕中 ，作者shihuanzhong

作为呼吸界参与国自然两个学部会评次数最多的评议人之一，我历来笃信国自然评审是众多科研项目中公正性最有保障的基金评审。我非常能理解，绝对的公评哪里都没有，不存在绝对公平正是进行评审以取得最大公约数的核心理由。任何人成功申报国自然项目都自带好运气的成分，好运包括遇到识货的评议人以及不遇到带有偏见的评议人等两个方面。

我们今年申报的项目名称是“TCF4-PKM2-糖酵解途径上调调节性B细胞的功能及其在结核免疫中的作用”。中文摘要如下：细胞代谢如何影响结核病适应性免疫细胞的功能尚不清楚。我们前期运用多组学技术结合功能实验发现：结核性胸腔积液（TPE）中，调节性B细胞（Breg）可促进抗结核的免疫过程、代谢因素主要通过糖酵解调控Breg细胞、TCF4可能调控丙酮酸激酶（PKM2）调节糖酵解促进Breg的分化。因此我们推测：TPE中B细胞内上调表达TCF4-PKM2-糖酵解，促进naïve B向Breg的分化增殖，促进Th细胞分化并分泌相关细胞因子参与抗结核免疫的过程。本项目聚焦代谢因素对适应性免疫细胞的影响，拟在分子、细胞和机体层面研究TCF4-PKM2-糖酵解：(1) 影响Breg分化增殖的信号通路调控机制；(2) 对Breg影响Th细胞的分化及分泌细胞因子的影响；(3) 能否作为靶点在动物体内促进抗结核的免疫。本项目旨在阐明代谢因素对TPE适应性免疫细胞的作用机制，为阐明TPE的发生机制提供理论基础和治疗新思路。

以下是今天下午收到基金委反馈回来的5位同行的网上评议意见。

评议人1：

申请人的前期研究发现结核性胸腔积液中调节性B细胞（Breg）可促进抗结核的免疫作用，而TCF4可能调控丙酮酸激酶（PKM2）调节糖酵解，促进Breg分化。申请人推测结核性胸腔积液中B细胞TCF4-PKM2-糖酵解上调，促进Breg分化与增殖，进一步促进Th分化，参与抗结核免疫。本申请拟研究Breg、Th细胞分化增殖的调控机制及动物体内促进抗结核的免疫，阐明代谢对结核性胸腔积液适应性免疫细胞的作用。本研究具有较好的前期工作基础，拟研究的科学问题有一定的创新性和研究价值。

评议人2：

该项目拟研究在结核性胸腔积液中TCF4-PKM2-糖酵解途径如何促进调节性B细胞促进T细胞分化的免疫活性调控机制及其在结核免疫中的作用机制，符合肺脏器官区域免疫研究要求，创新性较强。申请人长期从事TPE的免疫调控机制研究并发表了一系列研究成果，学术水平较好。预期结果将不仅加深代谢免疫在TPE形成及抗结核功能中的调控机制，而且对TPE临床诊断和治疗提供了理论基础，具有较重要的科学意义和应用价值。

评议人3：

本项目在该团队前期工作基础上，聚焦代谢途径与产物对TPE免疫微环境中细胞活化与分化的影响，解析 Breg 细胞内TCF4 高表达的机制、确证TCF4调控PKM2 和糖酵解通路表达的分子机制、明确糖酵解影响Breg 细胞分化增殖的下游靶基因靶蛋白及相关信号通路、确定TCF4通过PKM2-糖酵解通路对Breg细胞分泌相关细胞因子的能力及影响多种 Th细胞分化的能力、明确靶向B细胞中 TCF4-PKM2-糖酵解对小鼠TPE疾病进展的影响。该团队前期工作基础好，对TPE中Breg促进Th17机制已经开展研究。技术路线可行。

评议人4：

已知Th1和Th17细胞在抗结核感染中发挥关键作用。申请者前期发现结合型胸腔积液（TPE）内含有数量增多的Breg，这些细胞可通过诱导Th1和Th17细胞的分化，因此Breg在抗结核中也有作用。进一步的研究发现TCF4-PKM2-糖酵解途径促进了naive B细胞向Breg分化。该研究有一定的新意。

主要问题如下：1) 从实验结果来看，该申请的实验似乎多数已经完成。同时与申请者在主持的重点项目和面上项目研究内容及研究思路都有重叠之处，特别是与面上项目81970088项目研究思路及内容可能相似度高。2) 研究虽然有一定的新意，但是不能突破我们现有对结核免疫病理的新认识。

评议人5：

该项目主要是针对TCF4-PKM2通路，研究其可能影响糖酵解从而改变调节性B细胞的功能。项目创新性不够，研究内容不够丰富，局限于调节性B细胞中的某条通路研究，对于胸膜腔中调节性B细胞与其他免疫细胞的相互关系研究不够，体内实验设计较少，不能充分阐明胸膜腔这一区域中结核感染下的整体免疫改变情况。负责人在研的两项国自然面上项目是关于调节性B细胞与Th7细胞的相互作用及与结核性胸膜炎进展的关系，这两项在研项目与本申请项目的内在关系并未详细阐明。

今天在公众号中贴出评议意见，不意味着我要抱怨评议人的态度不认真，根本用意在于记录我们工作的过程，同时为明年重整旗鼓及早做好粮草准备。我先后4申报过“组织器官区域免疫特性与疾病”项目，有机会参加答辩2次并成功一次，其余2次（包括本次）直接挂掉，成功率为25%。本次出马，5位评议人3位放行2位杀我。仔细分析他们的意见，有一两段话值得细细品味。

评议人4说：“从实验结果来看，该申请的实验似乎多数已经完成。” 这是不符合实际情况的，我们提供的是5例的预实验结果，研究工作尚未正式开始。这位老师还说：“同时与申请者在主持的重点项目和面上项目研究内容及研究思路都有重叠之处，特别是与面上项目81970088项目研究思路及内容可能相似度高。”这也不符合事实，我主持的重点项目的研究内容与TPE无关，拟研究的内容与面上项目81970088项目研究思路及内容根本不重叠，不存在“可能相似度高”之事。这位老师提出的最后一条反对意见是：“研究虽然有一定的新意，但是不能突破我们现有对结核免疫病理的新认识。”这一条是评议人的主观看法，他有权这么认为，尽管我认为他过于武断。

评议人5的意见“项目创新性不够，研究内容不够丰富，局限于调节性B细胞中的某条通路研究，对于胸膜腔中调节性B细胞与其他免疫细胞的相互关系研究不够，体内实验设计较少，不能充分阐明胸膜腔这一区域中结核感染下的整体免疫改变情况。”都是主观判断，我没有机会作解释，姑且接受这位老师的意见。然而，这位老师说：“负责人在研的两项国自然面上项目是关于调节性B细胞与Th7细胞（笔误，应该是Th17细胞）的相互作用及与结核性胸膜炎进展的关系，这两项在研项目与本申请项目的内在关系并未详细阐明。”明显与事实不符。我手头上只有一项在研面上项目，与本申请项目的内在关系在申请书中有非常详细的阐述。

本次出马的铩羽而归带给我最大的启示是，光重视申请书的内容还不够，还必须高度重视项目名称的凝练。最低限度，必须保证现申请项目名称中不能出现与已完成或在研项目存在重复的字眼，以避免那些不认真阅读申请书的评议人的粗暴误判。另一方面，我要告诫自己在未来的岁月里评议他人的项目时，必须仔细阅读申请书，确保基本事实的准确性，无论如何不能想当然以“可能相似度高”作为否定的理由。