国自然主角分子，选上调的还是下调的？

前几天和一个“国自然青椒”聊天，他反映了一个问题，自己的主任说“疾病发生时下调表达的分子，尽量不要用来作为国自然的申请分子”。

主任说：“下调的没有做的必要，我们做科研的教授们一起讨论，讲起下调的指标都是这种看法，所以我们评本子的时候都不会给”。

但是各位认可这位主任的说法吗？

国自然课题中，主角分子选择“好分子”还是“坏分子”？

当然这里的“好和坏”，带有主观成分。

一般来讲，“好分子”是指“疾病发生时，表达水平下降，下调表达，好分子的表达被抑制”；“坏分子”是指“疾病发生时，表达水平上调，上调表达，坏分子的表达被促进”。

青椒老师部分认可这位主任的话，有他的道理，但是不能一巴掌拍死，要分两种情况：

（一）“坏分子”研究被重视是一种逻辑自洽的结果
首先来给大家讲一下，为何“上调表达的坏分子”更合理，更受学术界的欢迎？这个和国自然申报的目的有关。

国自然课题聚焦于“通过在器官、组织、细胞、分子水平阐述疾病发生的转归机制”，更希望该课题对于“疾病的诊断和治疗靶标、靶点的寻找”具有重要研究价值。

就拿“肿瘤tumor”来讲，“促癌基因激活”、“抑癌基因突变”都会导致肿瘤的发生，但是，一般会认为，认为体细胞之所以会发生癌变，是由于有遗传的“促癌基因”在起支配作用的缘故。专家们发现，在所有的正常的体细胞中，都潜伏着“促癌基因”。但在正常情况下，这些“促癌基因”始终处于休眠状态。如果“促癌基因激活”，那么，正常的体细胞就会变成癌细胞，而并不认为“抑癌基因突变”是主流原因。

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破坏比创造更容易实现。

那么说到靶点（target），从治疗的角度来看，正确的逻辑往往就是“摧毁坏分子”，即“destroy”“inhibit”“attenuate”，从技术层次来讲，主要就是“knockdown（KD）”“knockout（KO）”，那么技术具体有哪些呢？大概包括：

靶点是蛋白：小分子抑制剂、单克隆抗体（PD-1、PDL1）、螯合剂等；

靶点是基因、长链非编码RNA：CRISPR、miRNA、shRNA、siRNA等；

靶点是miRNA：mimics、inhibitors或者antagonist、agonist。

所以无论是生活经验还是逻辑合理性来讲，大家会发现“摧毁一个东西，要比重塑它的代价更低、效率更高”。

放眼望去，大多数疾病治疗药物或者手段，都和“如何使得坏分子失去功能”有关，而反过来“如何使得好分子数量增加”的研究就很少，因为“过表达overexpression”一个分子的难度实在太高了。

可见可实施的靶向抑制的技术很多，很成熟，更加可能被应用于临床。这就是为何专家教授更喜欢“坏分子”来作为研究靶点，因为确实临床应用价值比“好分子”更大一些。

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地球形成虽然经历了45亿年，而毁灭它，只需要几百枚核弹同时爆炸即可。

（二）哪些情况下可关注“好分子”？

所以很少情况下，会重视研究“好分子”，也就是“表达上调的分子”，但是以下这些情况就可以考虑重点研究“好分子”。当你的课题是以某种干预手段，如何改善疾病的研究：

具有改善作用的外泌体或者膜结构；

生物纳米材料；

其他治疗疾病的手段；

因为这些课题本身就聚焦于“某种干预手段”治疗疾病，所以需要阐明该手段通过“A→B→C”信号改善X疾病。这时候“分子A”就可以是“好分子”，既“疾病发生时表达下调、而干预时有表达上调的分子”。

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更直接一些，外泌体或者生物纳米材料，可以直接搭载“好分子”，靶向递送到病灶处，产生改善疾病的功能作用和效果，这样的课题研究的逻辑就如上述那样，是合情合理的。